哈佛大学医学院及威斯生物启发工程研究所的George Church团队近日开发了名为AGENTEX的新工具，成功将蛋白质设计可使用的“氨基酸字母表”从天然的20种扩展至34种。这项研究成果于8月26日发表在《自然》上，标志着蛋白质合成领域的重大突破。

传统上，自然界中的蛋白质主要由20种氨基酸构成，而编码氨基酸的密码子是三个DNA或RNA碱基的组合。科学家们长期希望重新分配密码子的功能，以扩展可用于蛋白质合成的氨基酸种类。然而，过去的方法需要耗时的基因组重构，严重干扰细胞正常功能。Church团队在2013年用九年时间才为大肠杆菌释放了一个新的密码子，经过十年才再释放第二个，使细胞能够利用最多22种氨基酸。WhatsApp网页版AGENTEX的出现，让34种密码子的定制成为可能。

AGENTEX通过在细胞外重构蛋白质合成过程，绕开了传统方法的限制。研究团队首先利用该工具设计并制造转运RNA（tRNA），为其指定天然或人工设计的氨基酸，随后筛选性能较优的tRNA，再设计与之匹配的工程化核糖体。将这些组件加入缺乏完整细胞但保留蛋白质合成功能的裂解液中，即可合成新型氨基酸组成的蛋白质。此外，该方法还可与开源机器人平台（如Opentrons）集成，实现数千种独特分子的并行构建和测试，避免了以往每种新氨基酸耗时数年的基因组重写。

在研究过程中，团队意外发现tRNA末端区域的“可塑性”高于先前认知，部分具有非标准末端序列的tRNA仍能成功携带氨基酸。这意味着研究人员可以设计与特定替代序列配对的核糖体，从而构建独立于天然蛋白质合成系统的人工遗传密码系统。

AGENTEX不仅提供了一整套自动化工作流程，还包含了免费的开源软件工具。研究人员可以用该工具设计和生产具有不同非CCA末端序列和34种氨基酸的tRNA，并在裂解液中进行批量测试，从而推动蛋白质合成的高效化。团队还指出，tSCAN为研究tRNA相关疾病的突变提出了新思路。

蛋白质合成是生命最基本的系统之一，其核心机制在岁月的演变中几乎没有发生改变。AGENTEX所代表的自动化遗传tRNA扩展技术，未来有望在新型药物、材料与食品等领域的研发中发挥重要作用。

附论文地址：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10949-y

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